陈小芬课题组在《Nature Communications》上揭示阿尔茨海默病治疗的新思路

3月25日，厦门大学神经科学研究所暨福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室陈小芬教授课题组与美国Mayo clinic卜国军教授等单位合作，在阿尔茨海默病的发病机制与靶向治疗研究上取得重要突破，相关成果“Soluble TREM2 ameliorates pathological phenotypes by modulating microglial functions in an Alzheimer’s disease model”发表于Nature Communications上（Nat. Commun. 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-09118-9）。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种以渐进性认知功能丧失为主要特征的神经退行性疾病，是最为常见的老年痴呆类型。随着全球人口老龄化的加剧，AD正在成为二十一世纪最大的疾病之一。目前临床上尚缺乏有效的AD治愈方法或药物，因此寻找新的AD药物靶点并研制靶向药物具有重要的经济和社会意义。髓样细胞触发性受体-2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2, TREM2）是近年来新发现的AD风险基因，其编码区突变R47H可使晚发型AD的发病风险增加3倍左右，与AD的头号风险因子——APOE4的风险性相当。可溶性TREM2（Soluble TREM2，sTREM2）是TREM2全长蛋白经由ADAM家族蛋白酶切割所产生，一系列的临床数据表明AD病人脑脊液中的sTREM2蛋白水平与AD进程密切相关，提示sTREM2可能参与调控AD的发生与发展。该研究通过腺相关病毒（adenovirus-associated virus，AAV）介导的sTREM2过表达或直接通过sTREM2重组蛋白的脑立体定位注射两种方法，研究sTREM2在AD小鼠模型中发挥的作用。研究发现在AD小鼠模型中，sTREM2能够有效诱导小胶质细胞的增殖、迁移并聚集在Aβ斑块周围。进一步地，sTREM2显著增强小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬和降解功能。最终，sTREM2显著减少神经营养不良的数量，改善AD小鼠受损的神经突触可塑性，并显著提升AD小鼠的学习与记忆能力。进一步的研究还发现：小胶质细胞剔除的小鼠模型中，sTREM2丧失对AD病理的改善作用，从而阐明小胶质细胞是介导sTREM2功能发挥不可或缺的细胞类型。

TREM2通过调控小胶质细胞功能，显著改善AD相关的病理（Nature Communications 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-09118-9）。

该研究首次揭示sTREM2在AD中具有重要的保护功能，提出sTREM2或可用于AD治疗的新观点，同时也进一步佐证了小胶质细胞在AD治疗中的核心作用，研究为AD等神经退行性疾病的防治开辟了新思路、提供了新靶点。厦门大学医学院博士后钟力和硕士研究生徐颖为论文共同第一作者，陈小芬教授和卜国军教授为该论文的共同通讯作者。厦门大学的文磊、孙灏、卓仁恭等教授和美国Sanford-Burnham-Prebys医学研究所的许华曦教授共同参与了该项目的研究。该工作得到国家自然科学基金、厦门大学校长基金、广东省自然科学杰出青年基金、美国阿尔茨海默氏症协会基金和中国博士后科学基金等的资助。

陈小芬教授团队长期从事AD发病机制与靶向治疗研究，近年来围绕TREM2这一重要的AD风险基因开展系统性、原创性的研究工作，取得了一系列重要突破，研究成果发表于Nature Communications、The Journal of Experimental Medicine、Molecular Neurodegeneration、Journal of Neuroscience、The Journal of Biological Chemistry等国际期刊。

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https://www.nature.com/articles/s41467-019-09118-9

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